Тиантрениевые соли открыли безопасный путь к циклопропанам

Химики нашли способ обойти главный риск промышленного органического синтеза — взрывоопасные реагенты для сборки трёхчленных углеродных колец. Соли алкилтиантрения оказались удобными донорами карбенов, причём работают там, где классические методы спотыкались: на неактивированных дизамещённых и тризамещённых олефинах.

Чем плохи старые методы

Циклопропаны — штука капризная. Собрать трёхчленное кольцо из обычных олефинов и карбена напрямую трудно, а ценность таких структур в фармацевтике и агрохимии огромна: необычная электронная структура напряжённого цикла часто определяет биологическую активность молекулы. Отсюда и давняя готовность химиков мириться с опасностью.

Реакция Симмонса-Смита, известная с 1958 года, переносит метиленовую группу на олефины через цинк-карбеноидное промежуточное соединение. Работает широко, но практически только с одним типом карбена. Диазосоединения, прежде всего этилдиазоацетат, дали синтетикам больше разнообразия по карбеновой части, но выделяют взрывоопасный азот и токсичны по своей природе. Масштабировать такие процессы — отдельная головная боль для производства.

Сульфониевые соли давно казались логичной альтернативой: синтезировать их проще, хранить безопаснее. Но на практике они почти всегда проигрывали в эффективности переноса карбена. Причина — в избыточной льюисовской основности серы: связь углерод-сера оказывается слишком прочной, чтобы карбен легко отщепился и перешёл на металл.

Что изменили тиантрениевые соли

Ключевое отличие новых реагентов — в самом тиантрене. Его льюисовская основность заметно ниже, чем у обычных диорганосульфидов, и даже ниже, чем у трифлата. За счёт стерической объёмности и слабого донорства электронной пары молекула избегает образования низколежащих энергетических минимумов на поверхности потенциальной энергии — именно они тормозили классические сульфониевые илиды.

Olimpbet 15 000₽ бонус за регистрацию

Регистрация

Результат — железо-карбеновые интермедиаты формируются эффективно, а значит, появляется возможность переносить карбен на самые разные олефины, а не только на стильбены и подобные активированные субстраты. Авторы метода показывают, что разнообразие теперь достижимо сразу с обеих сторон реакции — и по олефину, и по карбеновому партнёру. Раньше приходилось выбирать: либо гибкость по одному компоненту, либо по другому.

Немаловажная деталь: соли алкилтиантрения получают в одну стадию из алкилгалогенидов и тиантрена, причём процесс масштабируется без экзотического оборудования. Реакцию удаётся проводить даже в твёрдой фазе, через шаровую мельницу — механохимический подход, который с большинством прежних карбеновых доноров попросту опасен.

Почему это важно для синтеза

Помимо циклопропанирования, илиды тиантрения показали активность в реакциях внедрения по сигма-связям и сигматропных перегруппировках — то есть класс соединений претендует на роль универсальной платформы для металл-карбеновой химии, а не узкоспециализированного реагента.

Для индустрии, где безопасность масштабирования реакций давно стоит в одном ряду с их эффективностью, появление реагента, сочетающего высокую реакционную способность с предсказуемым профилем риска, выглядит заметным сдвигом. Особенно для производств, работающих с циклопропан-содержащими фрагментами лекарственных молекул и агрохимикатов, где раньше приходилось закладывать дополнительные меры защиты именно из-за нестабильности карбеновых предшественников.

Olimpbet 15 000₽ бонус за регистрацию

Регистрация